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教員紹介

櫻井　敏博 教授 [Toshihiro Sakurai]

担当授業科目
栄養化学/免疫学/生物学I/衛生薬学実習/衛生薬学演習/特別実習
主な研究
主な研究テーマ
  • 着床が成立する子宮内環境を明らかにすることで、妊娠補助剤の開発を目指します。
 妊娠は、受精卵が子宮内膜に着床することで成立します。着床とは、受精卵が子宮内膜に根付き、胎盤を形成することを言います。着床が成立するためには、受精卵と母体(子宮)とのコミュニケーションによる協調が必要です。どのようなコミュニケーションが行われているのかを明らかにすることによって、着床成立に必要な因子を同定しています。
 
  • 哺乳類の胎盤形態が多様化した理由を明らかにしていきます。
 哺乳類の胎盤は、胎児を育むといった基本的な機能は同じであるにもかかわらず、種によって胎盤の形状は大きく異なります。児をおなかで育てる“胎生”自体は哺乳類特有ではなく、進化の過程のにおいて、脊椎動物の比較的早い段階で一部の脊椎動物が胎生機能を獲得していたと考えられます。哺乳類の胎盤はその原基となる胎生機能を基盤に新たな遺伝子を獲得し、種固有の胎盤へと進化させてきたに違いありません。卵胎生から胎生への移行と、それに続く胎盤形成の出現は、明らかに生殖管の形態と生理の大きな変化を必要とします。その種特異的に獲得した遺伝子は何かを同定し、機能を解析しています。
 
  • 漢方薬の催奇形性と胎児毒性評価を行います。
 医薬品安全性評価の1つである臨床試験は、倫理的側面から妊婦は一般的に除外対象とされています。このため一般用医薬品のヒト胎児への安全性に関する情報は、必ずしも明らかとなっていません。ヒトに対し毒性のある漢方処方はその長い歴史によって淘汰されてきたとはいえ、漢方薬も一般用医薬品同様に催奇形性や胎児毒性について慎重に評価されなければなりません。妊婦が、漢方薬を安心して服用できるように科学的な根拠を示します。

研究
着床が成立する子宮内環境を解明し、構築する
　我々ヒトを含めた哺乳類の生命は、卵子と精子の受精に始まる。受精卵は次いで卵割、透明帯からの脱出(ふ化)、子宮への着床、胎盤形成、胎児発育、胎盤機能の維持、分娩へと続く長く険しい関門を通過しなければ、新しい生命の誕生とはならない。ヒトの妊娠は着床を乗り越えると約70%が出産までたどり着くことができる。一方で、ヒト生殖医療において、質の高い成熟した受精卵を用いても約25%しか妊娠が成立しない。この問題はヒトのみならず、ウシなどの産業動物でも問題となっていることから、哺乳類に共通して、妊娠の成立に最も影響するのは「着床」の成功とそれに伴う「胎盤形成」であるといえる。これらを解決するため、ウシやヒツジの大型動物の着床周辺期における胚-子宮間のコミュニケーション機構の解明や妊娠認識物質の発現制御機構の解明を行っている。ウシの場合、半数以上の受精卵(胚)が、着床に至らず死滅する。不受胎の母体側要因は、栄養疾患や細菌による子宮内膜障害と遺伝的要因である。一方、胚側の不受胎要因は、遺伝的要因以外不明である。もし胚側の不受胎要因が卵子の老化や胚発生不全であるならば、優良な胚を移植することによりこれらの問題を解決でき、胚移植における胎子生存率は人工授精のそれよりも上がるはずである。ウシにおける人工授精および体外受精・胚移植による妊娠30日目の胎子生存率には大差なく、どちらも50%程度である。胎子生存率に大差がない理由は、どんなに優良な胚を作出しようとも、それら胚は子宮内に移植するために、受胎の成否は子宮内環境に依存するためである。ウシにおいて胚移植(発情後7日目に移植)から妊娠30日までは、受精胚と母体間の対話による協調、胚の着床期(妊娠20日)や初期胎盤形成期に相当し、この期間に半数以上の胚が死滅する。つまり、受精胚と母体間の協調不足や着床不全のために生じる胚死滅を低減し、受胎率向上に必要な子宮内環境を明らかにすることは非常に重要な課題である。
　また初期胎盤形成機構解明のため、胎盤の主要な構成細胞でもあるトロホブラスト細胞(栄養膜細胞)の分化や融合機構についても研究を行っている。ヒトをはじめとする様々な動物種のトロホブラスト細胞の分化・融合は、進化の過程で感染したレトロウイルスによりゲノム内に取り込まれ、次世代に引き継がれてきた内在性レトロウイルス因子(ERVs)が関与していることが分かってきた。ERVs(特にSyncytin)がゲノムに取り込まれた時期は動物種によって異なるのに対して、その機能は共通である。このことから、胎盤を形成する動物には、種それぞれ特異的なERVsが存在することが推察できる。また、着床後から胎盤形成は開始されることから、着床とERVs発現制御を精査することで動物種間の胎盤形態における共通・非共通項を明らかにできる。

所属学会・団体名
  • Society for the Study of Reproduction
  • 日本繁殖生物学会(編集委員)
  • 日本薬学会
  • 日本衛生学会

その他

学術雑誌等に発表した論文

  1. Bai R, Kusama K, Matsuno Y, Bai H, Sakurai T, Kimura K and Imakawa K. Expression of NFIL3 and CEBPA regulated by IFNT induced-PGE2 in bovine endometrial stromal cells during the pre-implantation period. Front. Endocrinol. 14:1075030. (2023) doi: 10.3389/fendo.2023.1075030
  2. Kusama K, Bai R, Matsuno Y, Ideta A, Sakurai T, Nagaoka K, Hori M, Imakawa K.Characterization of Serum Metabolome and Proteome Profiles Identifies SNX5 Specific for Pregnancy Failure in Holstein Heifers. Life (Basel). 12:309.(2022) doi: 10.3390/life12020309.
  3. Takizawa R, Ichihara S, Zong C, Kinoshita K, Sakurai T, Ikegami A, Mise N, Ichihara G. 1,2-Dichloropropane induces γ-H2AX expression in human cholangiocytes only in the presence of macrophages. Toxicol Lett. 349:134-144. (2021) doi: 10.1016/j.toxlet.2021.06.009.
  4. Ekuban FA, Zong C, Takikawa M, Morikawa K, Sakurai T, Ichihara S, Itoh K, Yamamoto M, Ohsako S, Ichihara G.Genetic ablation of Nrf2 exacerbates neurotoxic effects of acrylamide in mice. Toxicology. 456:152785.(2021) doi: 10.1016/j.tox.2021.152785.
  5. Zhang X, Morikawa K, Mori Y, Zong C, Zhang L, Garner E, Huang C, Wu W, Chang J, Nagashima D, Sakurai T, Ichihara S, Oikawa S, Ichihara G. Proteomic analysis of liver proteins of mice exposed to 1,2-dichloropropane.  Arch Toxicol. 94:2691-2705. (2020) doi: 10.1007/s00204-020-02785-4.
  6. Zhang L, Hara S, Ichinose H, Nagashima D, Morita K, Sakurai T, Ichihara S, Ichihara G. Exposure to acrylamide decreases noradrenergic axons in rat brain.  Neurotoxicology. 78:127-133. (2020) doi: 10.1016/j.neuro.2020.03.001.
  7. Zong C, Hasegawa R, Urushitani M, Zhang L, Nagashima D, Sakurai T, Ichihara S, Ohsako S, Ichihara G. Role of microglial activation and neuroinflammation in neurotoxicity of acrylamide in vivo and in vitro. Arch Toxicol. 93:2007-2019. (2019)d oi: 10.1007/s00204-019-02471-0.
  8. Nagashima D, Zhang L, Kitamura Y, Ichihara S, Watanabe E, Zong C, Yamano Y, Sakurai T, Oikawa S, Ichihara G. Proteomic analysis of hippocampal proteins in acrylamide-exposed Wistar rats.  Arch Toxicol. 93:1993-2006. (2019) doi: 10.1007/s00204-019-02484-9.
  9. Zong C, Kimura Y, Kinoshita K, Takasu S, Zhang X, Sakurai T, Sekido Y, Ichihara S, Endo G, Ichihara G. Exposure to 1,2-dichloropropane upregulates the expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) in human cholangiocytes co-cultured with macrophages. Toxicol Sci. 168:137-148. (2019)d oi: 10.1093/toxsci/kfy280.
  10. Kusama K, Tamura K, Bai H, Sakurai T, Nishi H, Isaka K, Imakawa K, Yoshie M. Exchange protein directly activated by cAMP (EPAC) promotes transcriptional activation of the decidual prolactin gene via CCAAT/enhancer-binding protein in human endometrial stromal cells. Reprod Fertil Dev. 30:1454-1461. (2018) doi: 10.1071/RD17483.
  11. Bai R, Kusama K, Nakamura K, Sakurai T, Kimura K, Ideta A, Aoyagi Y, Imakawa K. Down-regulation of transcription factor OVOL2 contributes to epithelial-mesenchymal transition in a noninvasive type of trophoblast implantation to the maternal endometrium. FASEB J. 32:3371-3384. (2018) doi: 10.1096/fj.201701131RR
  12. Matsushita J, Okamura K, Nakabayashi K, Suzuki T, Horibe Y, Kawai T, Sakurai T, Yamashita S, Higami Y, Ichihara G, Hata K, Nohara K. The DNA methylation profile of liver tumors in C3H mice and identification of differentially methylated regions involved in the regulation of tumorigenic genes. BMC Cancer. 18:317. doi: 10.1186/s12885-018-4221-0
  13. Zhang X, Zong C, Zhang L, Garner E, Sugie S, Huang C, Wu W, Chang J, Sakurai T, Kato M, Ichihara S, Kumagai S, Ichihara G. Exposure of Mice to 1,2-Dichloropropane Induces CYP450-Dependent Proliferation and Apoptosis of Cholangiocytes. Toxicol Sci. 162:559-569. doi: 10.1093/toxsci/kfx272
  14. Kusama K, Nakamura K, Bai R, Nagaoka K, Sakurai T, Imakawa K. Intrauterine exosomes are required for bovine conceptus implantation. Biochem Biophys Res Commun. 495: 1370-1375. (2018) doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.176
  15. Sakurai T, Nakagawa S, Bai H, Bai R, Kusama K, Ideta A, Aoyagi Y, Kaneko K, Iga K, Yasuda J, Miyazawa T, Imakawa K. Novel endogenous retrovirus-derived transcript expressed in the bovine placenta is regulated by WNT signaling. Biochemical Journal. 474:3499-3512. (2017) DOI: 10.1042/BCJ20170531
  16. Zong C, Zhang X, Huang C, Chang J, Garner CE, Sakurai T, Kato M, Ichihara S, Ichihara G. Role of cytochrome P450s in the male reproductive toxicity of 1-bromopropane. Toxicol Res. 5:1522-1529. (2016) doi: 10.1039/C6TX00164E
  17. Zong C, Garner CE, Huang C, Zhang X, Zhang L, Chang J, Toyokuni S, Ito H, Kato M, Sakurai T, Ichihara S, Ichihara G. Preliminary characterization of a murine model for 1-bromopropane neurotoxicity: Role of cytochrome P450. Toxicol Lett. 258:249-258. (2016) doi: 10.1016/j.toxlet.2016.07.006.
  18. Nakamura K, Kusama K, Bai R, Sakurai T, Isuzugawa K, Suda Y, Imakawa K. Induction of IFNT-stimulated genes by conceptus-derived exosomes during the attachment period. PLoS ONE. 11: e0158278. (2016) doi: 10.1371/journal.pone.0158278
  19. Kusama K, Bai R, Sakurai T, Bai H, Ideta A, Aoyagi Y, Imakawa K. A transcriptional cofactor YAP regulates IFNT expression via transcription factor TEAD in bovine conceptuses. Domestic Animal Endocrinology. 57:21-30. (2016) doi: 10.1016/j.domaniend.2016.05.002.
  20. Bai R, Kusama K, Sakurai T, Bai H, Wang C, Zhang J, Kuse M, Ideta A, Aoyagi Y, Okuda K, Imakawa K. The Role of Endometrial Selectins and Their Ligands on Bovine Conceptus Attachment to the Uterine Epithelium During Peri-Implantation Period. Biol Reprod. 93:46.(2015) doi: 10.1095/biolreprod.115.128652.
  21. Tachibana Y, Sakurai T, Bai H, Shiota K, Nambo Y, Nagaoka K, Imakawa K. RNA-seq analysis of equine conceptus transcripts during embryo fixation and capsule disappearance. PLoS One. 16: e114414. (2014) doi: 10.1371/journal.pone.0114414.
  22. Bai H, Sakurai T, Bai R, Godkin JD, Imakawa K. Localization of GATA2 in the nuclear and cytoplasmic regions of ovine conceptuses. Anim Sci J. 85:981-985. (2014) doi: 10.1111/asj.12267.
  23. Bai R, Bai H, Kuse M, Ideta A, Aoyagi Y, Fujiwara H, Okuda K, Imakawa K, Sakurai T. Involvement of VCAM1 in the bovine conceptus adhesion to the uterine endometrium. Reproduction. 148:119-127. (2014) doi: 10.1530/REP-13-0655.
  24. Bai H, Sakurai T, Bai R, Yamakoshi S, Aoki E, Kuse M, Okuda K, Imakawa K. Establishment and characterization of immortalized bovine endometrial epithelial cells. Anim Sci J. 85:799-804. (2014) doi: 10.1111/asj.12202.
  25. Bai H, Sakurai T, Godkin JD, Imakawa K. Expression and in situ localization of GATA4, 5 and 6 mRNAs in ovine conceptuses and uterine endometria during the peri-implantation period. Anim Sci J. 85:388-394. (2014) doi: 10.1111/asj.12156.
  26. Sakurai T, Nakagawa S, Kim MS, Bai H, Bai R, Li J, Min KS, Ideta A, Aoyagi Y, Imakawa K. Transcriptional Regulation of Two Conceptus Interferon Tau Genes Expressed in Japanese Black Cattle during Peri-Implantation Period. PLoS One. 8:e80427. (2013) doi: 10.1371/journal.pone.0080427.
  27. Sakurai T, Bai H, Bai R, Sato D, Arai M, Okuda K, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K. Down-regulation of Interferon Tau Gene Transcription With a Transcription Factor, EOMES. Mol Reprod Dev. 80:371-383. (2013) doi: 10.1002/mrd.22171.
  28. Kusama K, Yoshie M, Tamura K, Kodaka Y, Hirata A, Sakurai T, Bai H, Imakawa K, Nishi H, Isaka K, Nagai T, Nagao T, Tachikawa E. Regulation of decidualization in human endometrial stromal cells through exchange protein directly activated by cyclic AMP (Epac). Placenta. 34:212-221. (2013) doi: 10.1016/j.placenta.2012.12.017.
  29. Nakagawa S, Bai H, Sakurai T, Nakaya Y, Konno T, Miyazawa T, Gojobori G, Imakawa K. Dynamic Evolution of Endogenous Retrovirus-Derived Genes Expressed in Bovine Conceptuses during the Period of Placentation. Genome Biol Evol. 5:296-306. (2013) doi: 10.1093/gbe/evt007.
  30. Kim MS, Sakurai T, Bai H, Bai R, Sato D, Nagaoka K, Chang KT, Godkin JD, Min KS, Imakawa K.  Presence of Transcription Factor OCT4 limits Interferon-tau Expression during the Pre-attachment Period in Sheep. Asian Australas. J. Anim. Sci. 26:638-645. (2013) doi: 10.5713/ajas.2012.12462.
  31. Chaen T, Konno T, Egashira M, Bai R, Nomura N, Nomura S, Sakurai T, Imakawa K. Estrogen-dependent uterine secretion of osteopontin activates blastocyst adhesion competence. PLoS One. 7:e48933. (2012) doi: 10.1371/journal.pone.0048933.
  32. Bai H, Sakurai T, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K. Expression and Potential Role of GATA6 in Ruminant Trophoblasts during Peri-implantation Periods. J Mamm Ova Res. 29: 135-141. (2012)
  33. Sakurai T, Bai H, Bai R, Arai M, Iwazawa M, Zhang J, Konno T, Godkin JD, Okuda K, Imakawa K. Coculture system that mimics in vivo attachment processes in bovine trophoblast cells. Biol Reprod. 87: 1-11. (2012) doi: 10.1095/biolreprod.112.100180.
  34. Yamakoshi S, Bai R, Chaen T, Ideta A, Aoyagi Y, Sakurai T, Konno T, Imakawa K. Expression of mesenchymal-related genes by the bovine trophectoderm following conceptus attachment to the endometrial epithelium. Reproduction 143:377-387. (2012) doi: 10.1530/REP-11-0364.
  35. Bai H, Sakurai T, Konno T, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K. Expression of GATA1 in the ovine conceptus and endometrium during the peri-attachment period. Mol Reprod Dev. 79:64-73. (2012) doi: 10.1002/mrd.21409.
  36. Bai H, Sakurai T, Someya Y, Konno T, Ideta A, Aoyagi Y, Imakawa K. Regulation of trophoblast-specific factors by GATA2 and GATA3 in bovine trophoblast CT-1 cells. J Reprod Develop. 57:518-525. (2011)
  37. Sakurai T, Suzuki K, Yoshie M, Hashimoto K, Tachikawa E, Tamura K. Stimulation of tube formation mediated through the prostaglandin EP2 receptor in rat luteal endothelial cells. J Endocrinol. 209:33-43. (2011) doi: 10.1530/JOE-10-0357.
  38. Sakurai T, Bai H, Konno T, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K.　Function of transcription factor CDX2 beyond its trophectoderm linage specification.　Endocrinology 151:5873-5881. (2010) doi: 10.1210/en.2010-0458.
  39. Ideta A, Hayama K, Nakamura Y, Sakurai T, Tsuchiya K, Tanaka S, Yamaguchi T, Fujiwara H, Imakawa K, Aoyagi Y. Intrauterine Administration of Peripheral Blood Mononuclear Cells Enhances Early Development of the Pre-implantation Bovine Embryo. Mol Reprod Dev. 77:954-962. (2010) doi: 10.1002/mrd.21243.
  40. Sakurai T, Sakamoto A, Muroi Y, Bai H, Nagaoka K, Tamura K, Takahashi T, Hashizume K, Sakatani M, Takahashi M, Godkin JD, Imakawa K. Induction of endogenous interferon tau gene transcription by CDX2 and high acetylation in bovine nontrophoblast cells. Biol Reprod. 80:1223-1231. (2009) doi: 10.1095/biolreprod.108.073916.　
  41. Bai H, Sakurai T, Kim MS, Muroi Y, Ideta A, Aoyagi Y, Nakajima H, Takahashi M, Nagaoka K, Imakawa K. Involvement of GATA transcription factors in the regulation of endogenous bovine interferon-Tau gene transcription. Mol Reprod Dev. 76: 1143-1152. (2009) doi: 10.1002/mrd.21082.
  42. Nagaoka K, Aoki F, Hayashi M, Muroi Y, Sakurai T, Itoh K, Ikawa M, Okabe M, Imakawa K, Sakai S. L-amino acid oxidase plays a crucial role in host defense in the mammary glands. FASEB J. 23:2514-2520. (2009) doi: 10.1096/fj.08-126466.
  43. Muroi Y, Sakurai T, Hanashi A, Kubota K, Nagaoka K, Imakawa K. CD9 regulates a transcription factor hGCMa and SYNCYTIN-1 expression through a signaling pathway cAMP/PKA. Reproduction 138: 945-951. (2009) doi: 10.1530/REP-09-0082.
  44. Tamura K, Hashimoto K, Suzuki K, Yoshie M, Kutsukake M, Sakurai T. Insulin-like growth factor binding protein-7 (IGFBP7) blocks vascular endothelial cell growth factor (VEGF)-induced angiogenesis in human vascular endothelial cells. Eur J Pharmacol. 610:61-67. (2009) doi: 10.1016/j.ejphar.2009.01.045.
  45. Tamura K, Sakurai T, Kogo H. Relationship between prostaglandin E2 and vascular endothelial growth factor (VEGF) in angiogenesis in human vascular endothelial cells.  Vascul Pharmacol. 44: 411-416. (2006)
  46. Sakurai T, Tamura K, Kogo H. Stimulatory effects of eicosanoids on ovarian angiogenesis in early luteal phase in cyclooxygenase-2 inhibitor-treated rats.  Eur J Pharmacol. 516: 158-164. (2005)
  47. Sakurai T, Tamura K, Kogo H.  Vascular endothelial growth factor increases messenger RNAs encoding cyclooxygenase-II and membrane-associated prostaglandin E synthase in rat luteal cells. J Endocrinol. 183: 527-533. (2004)
  48. Sakurai T, Tamura K, Okamoto S, Hara T, Kogo H.  Possible role of cyclooxygenase II in the acquisition of ovarian luteal function in rodents. Biol Reprod. 69:835-842. (2003)

 

総説等

  1. Sakurai T, Kusama K, Imakawa K Progressive Exaptation of Endogenous Retroviruses in Placental Evolution in Cattle Biomolecules 13: 1680. (2023) https://doi.org/10.3390/biom13121680
  2. 唄花子、櫻井敏博、藤原浩、出田篤司、青柳敬人、今川和彦 反芻動物の妊娠・着床期における研究の現状と課題　日本畜産学会報 84:301-308. (2013)
  3. Bai H, Sakurai T, Godkin JD, Imakawa K. Expression and potential role of GATA factors in trophoblast development. J Reprod Develop. 59:1-6. (2013)
  4. Bai H, Sakurai T, Fujiwara H, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K. Functions of interferon tau as an immunological regulator for establishment of pregnancy. Reproductive Medicine and Biology 11:109-116. (2012)
  5. 唄 花子, 櫻井 敏博, 染谷 洋平, 今川 和彦 栄養膜細胞由来インターフェロン・タウの妊娠認識のための戦略:過去、現在、未来への可能性 日本受精着床学会誌 29:275-282. (2012)
  6. 今川 和彦, 櫻井 敏博, 金野 俊洋 着床関連遺伝子研究の最前線 臨婦産 63:1433-1437. (2009)
  7. Hanashi A, Konno T, Sakurai T, Imakawa K. Acquisition and development of placenta through Viral infection, integration and function. J Mamm Ova Res. 26:214-220. (2009) doi: 10.1274/jmor.26.214
  8. Imakawa K, Sato D, Sakurai T, Godkin JD. Molecular mechanisms associated with conceptus-endometrium interactions during the peri-implantation period in ruminants. J Mamm Ova Res. 26:98-110. (2009) doi: 10.1274/jmor.26.9

その他

  1. 櫻井 敏博  私の研究 胎盤の形態を決める進化の伴走者～胎盤と内在性レトロウイルス～ 福島の進路　一般財団法人とうほう地域総合研究所 2022年1月号
  2. 櫻井 敏博, 宮田 敏男　特集 糖尿病性腎症治療の新しい展望 II. 新しい腎症治療薬の展望 4. AGE阻害薬  Diabetes Frontier 2006年8月号



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