基礎生物学・生物学実験・総合演習1D/チーム医療学演習・チーム医療学演習Ⅱ(薬)

哺乳類の顎顔面は、口腔外胚葉・前方中軸内中胚葉・頭部NCC・頭部中胚葉などの細胞に由来するが、咽頭胚期の顎顔面原基(鰓弓や鼻隆起)が形成される頃には、神経管形成に伴うダイナミックな細胞の移動・接着・増殖によりそれらの存在領域は不明瞭になる。しかしながら、『齧歯類では、これらの細胞が1枚のシートとして外胚葉層や内胚葉層に存在する瞬間(頭褶期〜神経板期)』がある。本研究室の今井等は、この一瞬の時期特異的な初期発生の原理に着目し、　頭褶期〜神経板期の外胚葉層の神経堤や前神経褶(ANR)・内胚葉層の脊索前板を蛍光色素(DiI,DiO)により標識することにより、それらの胚葉に由来する細胞の接着や移動を歯胚(業績1-3)・ラトケ嚢や間脳(業績4)などの器官原基に分化するまで可視化し、更に、前方中軸内中胚葉の除去実験やアデノウイルスを用いた遺伝子導入によって、前方中軸内中胚葉が視床下部・下垂体・歯胚の発生過程に必須であることを示した (業績2,5)。また、鳥類胚を用いた移植実験において、中脳から後脳前方のNCCがメッケル軟骨を形成する為には、その移動経路にある中脳-後脳境界の神経板(神経外胚葉) 及び 頬咽頭膜周囲の上皮(外胚葉/内胚葉)との部位特異的な胚葉間の相互作用が必須であることを明らかにしている(業績6)。また、α-MSHの食欲抑制作用を媒介する受容体をもつ室傍核の MC4-R発現ニューロンが、 迷走神経背側運動核とネットワークを形成していることを明らかにした (東京医科歯科大学教養部研究紀要 42:37−46, 2012.)。さらに、催奇形性の研究については、フルシトシンによる過剰肋骨の原因が、Hox遺伝子群の攪乱であることを明らかにした(業績7)。

【現在の研究】としては、上記の発生学的知識と独自の微細顕微操作のテクニックを用いて、HFMとその亜型であるGoldenhar症候群などの原因不明の顎顔面奇形の一因に、妊娠初期の薬物服用による頭部神経堤の遺伝子攪乱がなのかどうかを探る研究を行っている。

-上記の研究に関連する業績-

業績1) Imai H et al. (1番目):Contribution of early-emigrating midbrain crest cells to the dental mesenchyme of the mandibular molar tooth in rat embryos.  Developmental Biology 176:151-165, 1996.

業績2) Imai H et al.(1番目):Contribution of foregut endoderm to tooth initiation of mandibular incisor in rat embryos.  European J. Oral Science 106: 19-23, 1998.

業績3) 今井　元:ラット胚における頭部神経堤細胞と前腸内胚葉の歯胚形成への寄与 -長期下顎器官培養の応用-　歯科基礎医学会雑誌 41: 268-281,1999. 

業績4) Kouki T,  Imai H, Aoto K et al.(1番目と同等貢献度の共同執筆者):Developmental origin of the rat adenohypophysis prior to the formation of Rathke’s pouch. Development 128: 959-963, 2001.  

業績5) Aoto K, Shikata Y, Imai H et al.(8名中3番目): Mouse Shh is required for prechordal plate maintenance during brain and craniofacial morphogenesis.  Developmental Biology 327: 425-432, 2009.

業績6) 今井　元(1番目):鳥類胚のメッケル軟骨形成に対する中脳後脳境界域と頬咽頭膜組織の重要性について　口腔病学会雑誌 79(1):15-25, 2012.

業績7) Kumamoto T,  Imai H, Suzuki R et al.(8名中5,6番目):5-Fluorocytosine induces fetal skeletal malformation in rats by altering expression of Homeobox genes. Fundam. Toxicol. Sci. 7(2): 97-103, 2020 .

・哺乳類胚の頭蓋顔面領域におけるパターン形成に関する研究

・顎骨格の形態形成を決定する中脳後脳境界域からのシグナル分子の同定と機能解析

・神経堤細胞の移動と分化を再現する培養系を応用した歯髄細胞による機能歯再生法の開発

・哺乳類の発生過程における頭部内中胚葉の移動から最終分化までを再現できる系の開発

・哺乳類における摂食調節関連神経核とニューロンの発生過程を再現する培養法の開発

・摂食中枢とネットワークを形成する成長/生殖調節神経の発生を再現できる培養系の開発

・妊娠初期の薬物服用による頭部神経堤の遺伝子攪乱が原因不明の顎顔面奇形の一因か?

原 著 / 総  説 / 著 書

1) Imai,H., Osumi-Yamashita, N., Ninomiya, Y., and Eto, K.: Contribution of early-emigrating midbrain crest cells to the dental mesenchyme of the mandibular molar tooth in rat embryos.  Developmental Biology 176: 151-165, 1996

2) Sakamoto, K., Yan, L., Imai, H., Takagi, M., Nabesima , Y., Takeda, S and Katsube, K. :  Identification of a Chick Homologue of Fringe and C-Fringe 1: Involvement in the Neurogenesis and the Somitogenesis.　 BBRC (234:754-759) 1997

3) I Imai,H., Osumi-Yamashita, N., and Eto, K.: Contribution of foregut endoderm to tooth initiation of mandibular incisor in rat embryos.  European J. Oral Science 106: 19-23, 1998

4) Kouki T., Imai H., Aoto K. (These persons contributed equally to this work), Eto K., Shioda S., Kawamura K. and　Kikuyama S.:  Developmental origin of the rat adenohypophysis prior to the formation of Rathke’s pouch. Development 128: 959-963, 2001

5) Shibata S, Fukada K, Imai H, Abe T, Yamashita Y. :  In situ hybridization and immunohistochemistry of versican, aggrecan and link protein, and histochemistry of hyaluronan in the developing mouse limb bud cartilage.  J Anat. (203(4): 425-432) 2003

6) Aoto K, Shikata Y, Imai H, Matsumaru D, Tokunaga T, Shioda S, Yamada G, Motoyama J.: Mouse Shh is required for prechordal plate maintenance during brain and craniofacial morphogenesis.  Developmental Biology 327: 425-432, 2009

7) Imai H.: Involvement of tissue interaction between cranial neural crest cells, their pathways lateral to the midbrain hindbrain border and the buccopharyngeal membrane in Meckel's cartilage formation in avian embryos.[鳥類胚のメッケル軟骨形成に対する中脳後脳境界域と頬咽頭膜組織の重要性について]　Kokubyo Gakkai Zasshi. [口腔病学会雑誌]79(1):15-25, 2012.

8) 服部淳彦、今井元、舟橋久:  Appetide regulation of MC4-R expressing neurons in the paraventricular hypothalamus. [鳥類胚のメッケル軟骨形成に対する中脳後脳境界域と頬咽頭膜組織の重要性について]東京医科歯科大学教養部研究紀要(42 :37−46), 2012

9) Kumamoto T,  Imai H. , Suzuki R et al.(8名中5,6番目):5-Fluorocytosine induces fetal skeletal malformation in rats by altering expression of Homeobox genes. Fundam. Toxicol. Sci. 7(2): 97-103, 2020

10)二宮洋一郎、大隅-山下典子、今井 元、江藤一洋: 哺乳類器官形成期胚の培養と顕微操作. 実験医学 (12(2): 93-103), 1994

11) 今井　元、江藤一洋: 最近の歯学-神経堤細胞と歯胚形成-. 口腔病学会雑誌 (64: 388) , 1997

12) 今井　元:ラット胚における頭部神経堤細胞と前腸内胚葉の歯胚形成への寄与 -長期下顎器官培養の応用-　歯科基礎医学会雑誌 (41(4):268-281),1999. 

13) 飯村忠浩、今井 元、青戸一司、江藤一洋: 神経堤細胞の分布パターンと成長因子に対する応答性の関連性 -顔面組織の分化・形態形成を理解する鍵- 口腔病学会雑誌  (66(3): 295) , 1999

14) 今井 元、太田正人、井関祥子、池、江藤一洋: 下顎の誘導に重要な領域について 第2回硬組織再生医工学プロシーディング(2:9-12) 1999

15) 歯胚の誘導に重要な領域について: 今井 元、青戸一司、飯村忠宏、池田正明、松永裕子、江藤一洋. 第2回硬組織再生医工学プロシーディング (2:23-25) 1999

16) 今井 元、太田正人、江藤一洋: 神経堤細胞と歯-顎顔面の発生と再生. 第24回阿蘇シンポジウム記録2000. 24(89-108) 2001

17) 今井 元、太田正人、井関祥子、江藤一洋: 形態形成・分子メカニズム研究研究の最新技術(分担): (第5章:生体材料調整法と細胞培養: 哺乳類全胚培養と下顎の器官培養を連続させた長期培養を分担) 財団法人・口腔保健協会刊行 2001

 

学会から依頼された招待講演・シンポジウム (抄録)

1) 今井　元: ラット胚における頭部神経堤細胞と前腸内胚葉の歯胚形成への寄与. 第40回歯科基礎医学会学術大会『歯科基礎医学会賞・受賞記念講演』1998年10月17日,名古屋. (日本歯科基礎医学会雑誌(40:86) 1998)

2) 今井　元、江藤一洋: 歯胚のinitiationに重要な領域について. 第10回日本咀嚼学会シンポジウム1999年8月27日、東京. 日本咀嚼学会 (第10回日本咀嚼学会大会抄録集 1999)

3) 今井　元、江藤一洋:顎の形態形成のメカニズム: 歯のinitiationに重要な領域について. 第41回歯科基礎医学会学術大会1999年9月23日,東京. (日本歯科基礎医学会雑誌(41(5):73) 1999)

4) 今井　元: 哺乳類における咽頭胚期の原始口腔に寄与する細胞とその分化・誘導. 第47回歯科基礎医学会学術大会 (サテライトシンポジウム) 2005年11月28日, 仙台.  (日本歯科基礎医学会雑誌(47:26) 2005)

5) 今井　元、　高橋則行、鈴木隆介、塩田清: 頭部中内胚葉の下垂体発生への寄与. 第111回日本解剖学会総会・全国学術集会(シンポジウム) 2006年3月31日,神奈川. (日本解剖学会 解剖学雑誌 (81:120) 2006)

6) 今井　元、塩田清二: 脊索前板由来細胞の下垂体発生への寄与. 日本下垂体研究会第21 回学術集会(シンポジウムS1-1; 下垂体の最前線)2006年8月2日,静岡. 日本下垂体研究会・プログラム講演要旨:19 2006)

7) 今井　元、高橋則行、鈴木隆介、塩田清二: 前腸内胚葉(前方中軸中内胚葉)の下垂体発生への寄与. 第34回日本神経内分泌学会学術集会2007年8月4日, 前橋.(日本内分泌学会雑誌 (83(2):398) 2007)

8) 今井　元、塩田清二: ラット胚の下垂体発生において誘導と分化にかかわる組織の移動と分布の重要性について. 第117回日本解剖学会総会2012年3月26日, 山梨. (日本解剖学会 解剖学会雑誌 (87:71) 2012)

 

海外での学会発表 / シンポジウム 

1) Imai,H.,Osumi-Yamashita,N., Ninomiya,Y. and Eto, K.: Contribution of early-emigrating midbrain crest cells to the dental mesenchyme of the mandibular molar tooth in rat embryos.  The 75th General Session of International Association of Dental Research; July 1, 1995, Singapor

2) Imai,H.,Osumi-Yamashita,N., Kuratani,S., Aizawa,S.and Eto, K.: The study on pattern formation in facial primordial: where is AER/PZ of the first pharyngeal arc in the chick embryos.  Dental Research 13th International Congress of Developmental biology 56th SDB Annual Meeting;  July 5-10, 1997, Snowbird, Utah, U.S.A.

3) Imai,H.,Osumi-Yamashita,N.and Eto, K. : Contribution of neural crest cells and foregut endoderm to tooth formation in rat embryos.  6th international Conference on Tooth Morphogenesis and Differentiation; June 12, 1997, Goteberg, Sweden

4) Imai,H., Aoto, K., Iimura, T., Ikeda, M., and Eto, K.:  Contribution of Foregut Endoderm to Tooth Initiation in Rat Embryos.  The 57th Society for Dvelopmental Biology Annual Meeting; June 24-25, 1998, Calfornia, , U.S.A.

5) Imai,H., Aoto, K.and Eto,K.:  The Contribution of Foregut Endoderm to Tooth Initiation of Mandibular Incisor in Rat Embryos. The 76th General Session of IADR; June 26, 1998, Nice, France

6) Aoto, K., Imai,H. and Eto, K.: The Contribution of Midbrain Crest Cells to Maxillary Molar Tooth Development in Rat Embryos.  The 76th General Session of IADR; June 26, 1998, Nice, France

7) Imai, H., Aoto, K., Iimura, T., Ikeda, M., and Eto, K.:  Contribution of Foregut Endoderm to Tooth Initiation in Rat Embryos.  Anniversary an international symposium(NIH); Nov. 22-24,1998 Whashington, U.S.A.

8) Imai, H., Eto, K. and Yamashita Y.:  Contribution of ectoderm-endoderm boundary to initiation of teeth and adenohypophysis. The 82th General Session of IADR; March 13, 2004, Hawaii, U.S.A.

9) Imai, H., Takahashi, T., Eto, K. and Shioda, S.:  Contribution OF Non-Neural ANR of Rostral Ectoderm-Endoderm Boundary to The Development OF Adenohypophysis in Rat Embryos. 15th International Symposium on Regulatory Peptides; Sep. 20-22, 2004 Toulouse, France

10) Imai H., Takahashi N., Suzuki R. and Shioda S.:  Contribution OF Non-Neural Anterior Neural ridge (ANR) of Rostral Ectoderm-Endoderm Boundary to The Development of Adenohypophysis;  May.22-28, 2005,Boston, U.S.A.

 

学会以外から依頼された招待講演・シンポジウム・教育講演等

1) 今井 元、江藤一洋: 歯・顎顔面の発生と再生. 第24回阿蘇シンポジウム2000((財)化学及血清療法研究所).  2000年7月29日, 熊本

2) 今井 元、塩田清二: 下垂体はどこからくるのか? 内分泌撹乱化学物質特別シンポジウム((財)食品薬品安全センター秦野研究所) 2003年6月13日, 神奈川

3) 今井 元、塩田清二: Contribution of rostral ectoderm-endoderm boundary to the adenophypophysis in rat embryos. 埼玉大学・大学院セミナー (埼玉大学・理工学部・細胞制御学研究室) 2004年11月5日, 埼玉

4) 今井 元下垂体と視床下部の発生機構の解明. 明治大学・大学院セミナー (明治大学・農学部・遺伝情報制御学研究室) 2009年2月20日, 神奈川

 

奥羽大学着任後の学会発表

1)今井　元,馬場麻人: マウス胚に おけるGnRH-ニューロンの移動に非依存的な性腺刺激ホルモン分泌細胞の出現.第56回歯科基礎医学会, 2014年9月25-27日, 福岡.

2)今井　元,鈴木礼子: 摂食中枢と生殖調節のネットワーク形成機構に対する実験発生学的解析:哺乳類におけるGnRH-ニューロンの移動経路の形成に対する前方中軸中内胚葉の役割.第57回歯科基礎医学会, 2015年9月11-13日,新潟

3)今井　元,鈴木礼子: ラット胚における外胚葉-内胚葉のオーバラップ層の頭蓋顔面の器官の発生開始への寄与.第58回歯科基礎医学会, 2016年8月札幌

4) 今井　元,鈴木礼子: GnRHニューロンの分化・移動における脊索前板/Shhの役割の解明.第122回日本解剖学会総会・全国学術集会, 2017年3月長崎

5) 鈴木礼子,今井　元: 頭顔面の発生ステージ特異的な薬物催奇形性解析における「in vivo薬物投与法と全胚培養法を組み合わせた実験系」の確立を目指して. 第59回歯科基礎医学会学術大会,2017年9月 松本

6) 鈴木礼子,今井　元: 舌骨発生過程の可視化モデルの構築〜潜在的な摂食・嚥下障害のリスク管理を目指して〜.第123回日本解剖学会総会・全国学術集会, 2018年3月 東京

7) 鈴木礼子,今井　元: 抗てんかん薬・気分安定薬のバルプロ酸は、胎生期における頭部神経堤細胞の形成と移動を攪乱する.第65回奥羽大学歯学会, 2018年6月 郡山

8) 熊本隆之, 鈴木愛美,今井　元,鈴木礼子,小川哲郎,熊谷文明,等々力舞,瀬沼美華,桑形麻樹子: ホメオボックス因子に注目したフルシトシン誘発性過剰肋骨の発現機序解明. 第45回日本毒性学会学術年会,2018年7月 大阪

9) 熊本隆之,鈴木愛美,今井　元,鈴木礼子,小川哲郎,熊谷文明,等々力舞,瀬沼美華,桑形麻樹子: フルシトシン誘発性過剰肋骨の発現機序に関する検討.第58回日本先天異常学会学術集会, 2018年7月 東京

10) 鈴木礼子,今井　元: バルプロ酸 (VPA)は胚子期における頭部神経堤細胞の形成と移動を阻害し、頭顔面の奇形を誘発する. 第60回歯科基礎医学会学術大会,2018年9月 博多

11) 今井　元,鈴木礼子: 頭部神経堤細胞(NCC)の形成と移動を攪乱する因子による摂食・嚥下障碍の発症機序の解明.第124回日本解剖学会総会・全国学術集会, 2019年3月 新潟

12) 今井　元,鈴木礼子: 先天性摂食・嚥下障碍の発症機序の解明〜頭部神経堤細胞の形成・移動との関連性を探る〜. 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会, COVID-19の感染拡大のため誌上開催

• 歯科基礎医学会
• 発生生物学会
• 口腔病学会
• 奥羽大学歯学会

科学研究費補助金、各種研究助成金等の研究

研究代表者   今井　元

(1) 平成10年〜平成12年度 (特別研究員奨励費:課題番号97J08679)

      研究課題:哺乳類胚の頭蓋顔面領域におけるパターン形成に関する研究

(2) 平成13年(海外特別研究員(NIH/NIDCR)・滞在費)

      研究課題:新しく同定された遺伝子の頭蓋顔面遺伝子の胚発生における機能解析

(3) 平成14年〜平成16年度(萌芽研究:課題番号90291343)

      研究課題:顎骨格の形態形成を決定する中脳後脳境界域からのシグナル分子の同定と機能解析　  

(4) 平成15年〜平成18年度(基盤研究(B) :課題番号15390553)

      研究課題:神経堤細胞の移動と分化を再現する培養系を応用した歯髄細胞による機能歯再生法の開発

(5) 平成18年〜平成20年度(萌芽研究:課題番号18659542)

      研究課題:哺乳類の発生過程における頭部中内胚葉の移動から最終分化までを再現できる系の開発　

(6) 平成20年〜平成22年度(昭和大学共同研究:課題番号3)

      研究課題:分子再生医療の基盤解析

(7) 平成22年～平成24年度(挑戦的萌芽研究:課題番号22659334)

      研究課題:哺乳類における摂食調節関連神経核とニューロンの発生過程を再現する培養法の開発　

(8) 平成25年～平成27年度(挑戦的萌芽研究:課題番号25670782)

      研究課題:摂食中枢とネットワークを形成する成長/生殖調節神経の発生を再現できる培養系の開発　

(9) 令和3年～令和5年度(予定)(基盤研究C:課題番号25670782)

      研究課題:妊娠初期の薬物服用による頭部神経堤の遺伝子攪乱が原因不明の顎顔面奇形の一因か?

 

研究分担者   今井　元

(10) 平成8年～平成10年度(基盤研究(A): 08557097)

        研究課題:哺乳類頭部神経堤細胞の移動開始から歯・骨・軟骨形成までを解析する長期培養系の開発　

        研究代表者: 江藤 一洋

(11) 平成10年-平成13年度(基盤研究(A): 10307043)

        研究課題:頭蓋顎顔面領域の形態形成におけるオーガナイザー領域の検索　

        研究代表者: 江藤 一洋

(12) 平成12年〜平成14年度(基盤研究(C): 12671762)

        研究課題:歯髄プロテオグリカンのin vivo,in vitroにおける構造と機能に関する研究　

        研究代表者: 柴田 俊一

(13) 平成14年-平成16年度(萌芽研究: 146574772)

        研究課題:発現ピークが異なる新規の頭蓋顔面遺伝子の胚発生における機能解析　

        研究代表者: 鹿野 俊一

(14) 令和元年-令和3年度(基盤研究(C) (一般): 19K10451)

        研究課題:バルプロ酸曝露ラットの脳神経 発生異常の解明~発達障碍児の 食の困難の解決を目指して

        研究代表者: 鈴木礼子